Ο Αντρέι Σεφτσένκο ήταν εννιά χρονών όταν συνέβη το πυρηνικό ατύχημα του Τσερνόμπιλ.
Το χωριό του ήταν κοντά στο Τσερνόμπιλ και η οικογένειά του ήταν μία από τις χιλιάδες που αναγκάστηκαν να μετακομίσουν για να αποφύγουν τις συνέπειες της ραδιενέργειας.
Με προτροπή του πατέρα του, που ήταν στρατηγός του ουκρανικού στρατού και άνθρωπος της πειθαρχίας, σε νεαρή ηλικία, ασχολήθηκε με το μποξ και έλαβε μέρος σε αρκετούς διαγωνισμούς της χώρας του, αλλά αργότερα τον κέρδισε το ποδόσφαιρο.
Το ποδόσφαιρο μπήκε στην ζωή του Σεφτσένκο από νεαρή ηλικία 9-10 ετών.
Έως τότε ασχολιόταν με το μποξ, όμως η αγάπη του για το ποδόσφαιρο εκδηλώθηκε και αφού φοιτούσε σε αθλητικό σχολείο, ξεκίνησε την ενασχόλησή του με το σπορ.
Το 1986, απέτυχε να περάσει από διαγωνισμό ντρίμπλας που διοργάνωνε για τα παιδιά νεαρής ηλικίας, η ακαδημία της Ντιναμό Κιέβου, με έπαθλο την εισαγωγή τους εκεί.
Παρόλα αυτά, ο 10χρονος τότε Αντρέι, λίγους μήνες αργότερα υπέπεσε στην αντίληψη ενός σκάουτερ της ομάδας και αμέσως εισήλθε στις ακαδημίες της.
Με την ομάδα κάτω των 14 ετών, το 1990, κέρδισε ένα σπουδαίο τουρνουά που διεξαγόταν από τον Ουαλό θρύλο ποδοσφαιριστή, Ίαν Ρας.
Ο Σεφτσένκο αναδείχτηκε πρώτος σκόρερ του τουρνουά και κέρδισε ένα ζευγάρι παπούτσια του ποδοσφαιριστή, ως έπαθλο. Την σεζόν 1992-93, ήταν ο πρώτος σκόρερ της Β’ ομάδας της Ντιναμό Κιέβου με 12 γκολ, ενώ και την επόμενη σεζόν εντυπωσίασε με τις εμφανίσεις του, κερδίζοντας μια θέση στο ρόστερ της περιόδου 1994-95.
Στην πρώτη ομάδα της Ντιναμό Κιέβου, έκανε το ντεμπούτο του, στις 28 Οκτωβρίου 1994, εναντίον της μεγαλύτερης αντιπάλου, ΦΚ Σαχτάρ Ντονέτσκ.
Αγωνίστηκε με την Ντιναμό για πέντε σεζόν και κατέκτησε κάθε χρονιά το Πρωτάθλημα και τρεις φορές το Κύπελλο Ουκρανίας.Το 1997 και το 1999, αναδείχτηκε καλύτερος Ουκρανός ποδοσφαιριστής.Το 1999 με προπονητή τον Βαλέρι Λομπανόφσκι, ο οποίος ήταν εκείνος που ανέδειξε τον Σεφτσένκο, η Ντιναμό έφτασε στα ημιτελικά του Τσάμπιονς Λιγκ και ο Σεφτσένκο αναδείχτηκε πρώτος σκόρερ της διοργάνωσης με δέκα γκολ και καλύτερος Ευρωπαίος επιθετικός.
Το καλοκαίρι του 1999 ο Σεφτσένκο πήρε μεταγραφή στη Μίλαν για 25 εκατομμύρια δολάρια, που εκείνη την εποχή ήταν το μεγαλύτερο ποσό που είχε δαπανήσει η Μίλαν για κάποιον ποδοσφαιριστή. Στις επτά σεζόν που έπαιξε με τη Μίλαν κατέκτησε το Πρωτάθλημα Ιταλίας το 2004 το Κύπελλο Ιταλίας το 2003, το Σούπερ Καπ Ιταλίας το 2004, το Τσάμπιονς Λιγκ το 2003 και το Σούπερ Καπ Ευρώπης το 2003.
Όσον αφορά τις ατομικές του επιδόσεις, ήταν δύο φορές πρώτος σκόρερ στην Ιταλία, τις σεζόν 1999-2000 και 2003-04.
Το 2000 αναδείχτηκε καλύτερος ξένος ποδοσφαιριστής του Ιταλικού Πρωταθλήματος και καλύτερος Ουκρανός ποδοσφαιριστής από την ομοσπονδία της χώρας.
Έχοντας οδηγήσει την Μίλαν στην κατάκτηση του Τσάμπιονς Λιγκ, το 2003, την επόμενη χρονιά, έγινε ο κάτοχος της Χρυσής μπάλας.
Είναι ο δεύτερος σκόρερ όλων των εποχών του συλλόγου με 175 γκολ, πίσω απο τον Σουηδό Γκούναρ Νόρνταλ.
