Την 3η Φεβρουαρίου του 1908, ο Γιώργος Καλαφάτης και περίπου 35 ακόμα αθλητές του Πανελλήνιου Γυμναστικού Συλλόγου αποχώρησαν και ίδρυσαν σωματείο υπό την επωνυμία Ποδοσφαιρικός Όμιλος Αθηνών (ΠΟΑ), το οποίο θα καλλιεργούσε αποκλειστικά “την παιδιάν της ποδοσφαιρίσεως”.
Ο Πανελλήνιος είχε αποφασίσει τη διακοπή λειτουργίας του ποδοσφαιρικού τμήματός του, βρίσκοντάς το ασύμβατο με τα υπόλοιπα παραδοσιακά αθλήματα του στίβου.
Στις 13 Ιουνίου η νέα ομάδα του Καλαφάτη ηττήθηκε με 0–2 από ομάδα αξιωματικών βρετανικού θωρηκτού στο Ποδηλατοδρόμιο του Νέου Φαλήρου.
Κατά την εναρκτήρια εκείνη (ως καταγεγραμμένη, τουλάχιστον) συνάντηση στην ιστορία τους, η ενδεκάδα ήταν: Αποστολόπουλος (τερματοφύλακας), Λοράνδος, Σταυρόπουλος (οπισθοφύλακες), Αλ. Καλαφάτης, Χατζηζαφειρίου, Λουκούρης (μεσοφύλακες), Καϊνάρος, Ψαχαρόπουλος, Αλεξάντερ, Γ. Καλαφάτης, Καστρίτης (εμπροσθοφύλακες).
Γήπεδο και έδρα του ΠΟΑ αποτέλεσε το οικόπεδο ιδιοκτησίας Καραπάνου επί της οδού Πατησίων (μετέπειτα αριθμός 76), πρώην χώρος λούνα παρκ και από το 1935 του κτηρίου για το Οικονομικό Πανεπιστήμιο Αθηνών (τότε ΑΣΟΕΕ).
Με προσωπική εργασία των μελών και χρηματοδότηση από τον Μαρίνο Μαρινάκη, μετατράπηκε σε στίβο αγώνων και υποτυπώδη γραφεία/αποδυτήρια. Αρχικά η ομάδα είχε χρώματα κόκκινο-λευκό, ενώ η συνεισφορά του Γιώργου Καλαφάτη ήταν τέτοια, ώστε ο νεοσύστατος ΠΟΑ έγινε γνωστός σε Αθήνα και Πειραιά ως “το Σωματείον του Καλαφάτη”, (πρώτος πρόεδρος διετέλεσε ο μεγάλος του αδελφός Αλέξανδρος).
Προπονητής, παράλληλα με ποδοσφαιριστής, ήταν ο Άγγλος έποικος Τζον Σίριλ Κάμπελ και τερματοφύλακας επί κάποιο διάστημα ο τέσσερις φορές ολυμπιονίκης (1908 και 1912) Κωστής Τσικλητήρας, ο οποίος σε ηλικία 24½ ετών απεβίωσε το Φεβρουάριο του 1913 από (φυματιώδη) μηνιγγίτιδα κατά την περίοδο του Α’ Βαλκανικού πολέμου.
Πρώτη επιτυχία σε επίπεδο τροπαίων, καταγράφεται στις 9 Σεπτεμβρίου 1908 η νίκη 9–0 επί του ΓΣ Βόλου, ενισχυμένου με ορισμένους παίκτες του Εθνικού ΓΣ, για κατάκτηση του “κυπέλλου μετά τρίποδος” που είχε αθλοθετήσει ο οικοδεσπότης δήμος Τρικκαίων στον αγώνα επίδειξης ποδοσφαίρου για τα πλαίσια των Πανθεσσαλικών αγώνων.
Δύο μήνες αργότερα, ακολούθησε η επικράτηση στο πρωτάθλημα Νοεμβρίου 1908 με διοργανωτή τον ΣΕΓΑΣ (τότε ΣΕΑΓΣ).
Στις αρχές του 1910 ο Καλαφάτης και η πλειοψηφία των μελών του ΠΟΑ αποχώρησε, όμως ο ΣΕΓΑΣ δεν επέτρεπε αθλητική δραστηριότητα σε αποχωρήσαντες παρά μόνο με την πάροδο 14 μηνών.
Ο ΠΟΑ το φθινόπωρο επικράτησε στους “ετησίους αγώνας ποδοσφαιρίσεως” του ΣΕΓΑΣ, ενώ η ομάδα του Καλαφάτη θεωρούταν παρακλάδι του.
Το 1911 και όταν έληξε η απαγόρευση, το σωματείο έχοντας μετονομαστεί σε Πανελλήνιος Ποδοσφαιρικός Όμιλος (ΠΠΟ) συνέχισε την πορεία του.
Στις 4 Δεκεμβρίου 1911 ο ΠΠΟ με τη νίκη του 10–2 επί του Πειραϊκού Συνδέσμου, κατέλαβε την πρώτη θέση στους ετήσιους ποδοσφαιρικούς αγώνες διοργάνωσης από τον ΣΕΓΑΣ. Το 1912 η ήττα του Πανελλήνιου Π.Ο από τον ΣΠ Γουδή με 1–9 στο Πρωτάθλημα ΣΕΓΑΣ 1912 είναι η βαρύτερη σε επίσημο, ανεπίσημο ή φιλικό επίπεδο επί ένα και πλέον αιώνα έως σήμερα και ολόκληρης της ιστορίας του Παναθηναϊκού, όπως δηλαδή θα μετονομαστεί το 1922.
Την 1 Μαΐου 1915 η Πειραϊκή Ένωσις διοργάνωσε πρωτάθλημα ποδοσφαίρου «υπό την προστασίαν της Α.Υ. του Διαδόχου».
Ο Διάδοχος Γεώργιος ήταν ο πρόεδρος της Ελληνικής Ολυμπιακής Επιτροπής.
Νωρίτερα, το Φεβρουάριο του ίδιου έτους, η Πειραϊκή Ένωση της οποίας «επίτιμος πρόεδρος τυγχάνει ο Διάδοχος» είχε διοργανώσει ποδοσφαιρικό τουρνουά μεταξύ ομάδων του Στρατού και των Προσκόπων υπό την προστασία της Επιτροπής Ολυμπιακών Αγώνων. Στις 17 Μαΐου του 1915 ο Πανελλήνιος Ποδοσφαιρικός Όμιλος επικράτησε με σκορ 2–1 επί της Πειραϊκής Ένωσης και κατέκτησε το διοργανωθέν πρωτάθλημα.
Το 1919 ιδρύθηκε η Ένωση Ποδοσφαιρικών Σωματείων Ελλάδος αρχικά με την ονομασία ΕΠΣ Αθηνών–Πειραιώς, η πρώτη ποδοσφαιρική ομοσπονδία της χώρας.
Με την ονομασία Πανελλήνιος Ποδοσφαιρικός και Αγωνιστικός Όμιλος η ομάδα κατέκτησε τα πρωταθλήματα Αθηνών–Πειραιώς του 1921 και του 1922. Βασικά στελέχη της ομάδας ήταν οι Καλαφάτης, Νικολαΐδης, Πανουργιάς.
Το 1922 ο σύλλογος πήρε την τελική του ονομασία Παναθηναϊκός Αθλητικός Όμιλος (ΠΑΟ), αποτελώντας πλέον πολυαθλητικό όμιλο, ενώ το σήμα με το τριφύλλι είχε ήδη καθιερωθεί από το 1918.
Στις 26 Απριλίου 1925 ο Παναθηναϊκός έδωσε τον πρώτο διεθνή αγώνα του απέναντι στη γιουγκοσλαβική Βιτόρια Ζάγκρεμπ και αναδείχθηκε ισόπαλος με 1–1.
Η πρώτη νίκη σε διεθνή αγώνα σημειώθηκε το 1926 απέναντι στην αυστριακή Κάουφενμπεργκ με 1–0.
Από το 1926 η ΕΠΟ ανέλαβε τη διεξαγωγή του πρωταθλήματος Ελλάδας με τον τρόπο διεξαγωγής να ποικίλλει.
Απαραίτητη σε αρκετές χρονιές για τη συμμετοχή ήταν η κατάκτηση του πρωταθλήματος του ανάλογου ποδοσφαιρικού συνδέσμου. Ως μέλος της ΕΠΣ Αθηνών ο Παναθηναϊκός κατέκτησε τα 17 από τα 30 πρωταθλήματα Αθήνας που διεξήχθησαν την περίοδο 1924–1959, αποτελώντας μακράν τον πιο επιτυχημένο αθηναϊκό σύλλογο.
Το 1928 ο Παναθηναϊκός προσέλαβε τον Ούγγρο προπονητή Μίκλος Φόρνερ με στόχο τη δημιουργία ισχυρής ομάδας.
Τη χρονιά εκείνη διεξήχθη το πρώτο πρωτάθλημα Ελλάδος υπό την ΕΠΟ όμως οι ομάδες του ΠΟΚ απείχαν.
Το 1929 τον Φόρνερ διαδέχθηκε ο συμπατριώτης του Γιόζεφ Κίνσλερ, ο οποίος παρέμεινε στον πάγκο της ομάδας για τα επόμενα δέκα χρόνια.
Το 1930 ο Παναθηναϊκός κατέκτησε το πρώτο πρωτάθλημά του υπό την αιγίδα της ΕΠΟ.
Μεγάλο αστέρι της ομάδας ήταν ο Άγγελος Μεσσάρης, που πλαισιωνόταν από επίσης σπουδαίους ποδοσφαιριστές, όπως μεταξύ άλλων οι Αντώνης Μηγιάκης, Διομήδης Συμεωνίδης, Μίμης Πιερράκος και Στέφανος Πιερράκος, οι οποίοι κατέκτησαν το πρωτάθλημα αήττητοι.
Σημαντική επιτυχία ήταν και η νίκη με 8–2 που σημειώθηκε απέναντι στον Ολυμπιακό, με τον Μεσσάρη να σκοράρει τρία γκολ. Μάλιστα μετά τον αγώνα ο τότε Δήμαρχος Αθηναίων, Σπυρίδων Μερκούρης, φωταγώγησε την πόλη.
Ο Παναθηναϊκός νίκησε και τον Άρη στη Θεσσαλονίκη με 1–4.
Ο Μεσσάρης, που σκόραρε και πάλι τρία γκολ, έγινε ήρωας και τραγούδι ανάμεσα στους φίλους της ομάδας.
Λίγο αργότερα όμως, το 1932, διαγράφηκε δια παντός από τον Παναθηναϊκό λόγω της πολιτικής του δράσης.
Η πρόωρη αποχώρηση του Μεσσάρη το 1932 και οι κακές σχέσεις των παικτών με τη διοίκηση στάθηκαν εμπόδιο στη διατήρηση της ομάδας στην κορυφή, με αποτέλεσμα ο Παναθηναϊκός να μην κατακτήσει ξανά το πρωτάθλημα έως το 1949, οπότε και στέφθηκε πρωταθλητής υπό την τεχνική ηγεσία του Γιόζεφ Στραντλ.
Το 1932 ήταν και η χρονιά που ο Παναθηναϊκός υπέστη την βαρύτερη ήττα της ιστορίας του στο πρωτάθλημα, χάνοντας με 0–7 από τον Άρη στη Θεσσαλονίκη.
Το 1940 και το 1948 αναδείχθηκε κυπελλούχος Ελλάδας επικρατώντας των Άρη και ΑΕΚ αντίστοιχα.
Την περίοδο του Β’ Παγκοσμίου Πολέμου πολλοί ποδοσφαιριστές του Παναθηναϊκού επιστρατεύθηκαν. Στις 19 Νοεμβρίου 1940 ο Μίμης Πιερράκος σκοτώθηκε στο ελληνοϊταλικό μέτωπο.
Την άνοιξη του 1942, επί Κατοχής, ο Παναθηναϊκός και η ΑΕΚ διοργάνωσαν φιλικό αγώνα για να ενισχύσουν με τα έσοδά του τους νοσηλευομένους του νοσοκομείου Σωτηρία.
Οι Γερμανοί επενέβησαν ορίζοντας διαιτητή έναν Αυστριακό αξιωματικό, ενώ απαίτησαν μέρος των εσόδων.
Οι αρχηγοί των ομάδων Κρητικός και Μαρόπουλος αποφάσισαν να μη γίνει ο αγώνας και οι φίλαθλοι, αφού συμφώνησαν, προχώρησαν σε επεισόδια αγανάκτησης απέναντι στους κατακτητές.
Ακολούθησε μια από τις μεγαλύτερες αντιπολεμικές διαδηλώσεις, όταν το πλήθος των 15.000 φιλάθλων κατευθύνθηκε προς την Ομόνοια.
Ο αγώνας αυτός έμεινε στην ιστορία ως το αντιστασιακό ντέρμπι.
Οι ποδοσφαιριστές Παυλάς, Κυριαζόπουλος, Γαζής, Κρητικός, Παπαντωνίου Αντ. συμμετείχαν στην ποδοσφαιρική ομάδα της ΕΠΟΝ Αθηνών.
Το 1949 ο Παναθηναϊκός κατέκτησε το πρώτο μεταπολεμικό του πρωτάθλημα, ενώ την επόμενη περίοδο (1949–50) αποκτήθηκαν οι Βαγγέλης Πανάκης και Κώστας Λινοξυλάκης, οι οποίοι ήταν στυλοβάτες στη δημιουργία αξιόμαχης ομάδας.
Την ίδια περίοδο ο Αντώνης Μηγιάκης, ως προπονητής πλέον, οργάνωσε τα τμήματα υποδομής του συλλόγου.
Ο Παναθηναϊκός αναδείχθηκε πρωταθλητής το 1953 κατά το πρώτο πέρασμα του Χάρι Γκέιμ από τον πάγκο της ομάδας. Το 1959 ακολούθησε και ο Μίμης Δομάζος και ο Παναθηναϊκός πρωταγωνίστησε στο πρωτάθλημα και το κύπελλο.
Ήδη είχε επιτευχθεί η κυριαρχία της ομάδας στην Αθήνα καθώς κατέκτησε 7 από τα 8 τελευταία πρωταθλήματα Αθηνών με προπονητές τους Γκέιμ, Γκλίσοβιτς και Ζολντάι.
Η αλλαγή του συστήματος διεξαγωγής του πρωταθλήματος έτσι ώστε να διεξάγεται και πρακτικά σε πανελλήνια βάση το 1959 θα έδινε την ευκαιρία στον Παναθηναϊκό να πρωταγωνιστήσει.
Το 1960–61 ο Παναθηναϊκός συμμετείχε για πρώτη φορά στο κύπελλο Πρωταθλητριών.
Η δεκαετία 1960–1970 υπήρξε η πιο παραγωγική σε τίτλους από τον Παναθηναϊκό καθώς είχε συγκεντρώσει μεγάλους ποδοσφαιριστές και στέφθηκε πρωταθλητής το 1960, 1961, 1962, 1964, 1965, 1969, 1970.
Υπήρξε σημαντικό επίτευγμα καθώς στα μέσα της δεκαετίας αποχώρησαν από τον ΠΑΟ διακεκριμένοι αθλητές όπως οι Λουκανίδης, Λινοξυλάκης, Παπαεμμανουήλ, Πανάκης και η ομάδα προχώρησε σε ανανέωση (την περίφημη “ανανέωση του Μπόμπεκ”) με αθλητές όπως οι Αντωνιάδης, Ελευθεράκης, Καψής, Οικονομόπουλος, οι οποίοι όχι μόνο προσαρμόστηκαν άμεσα αλλά και διεύρυναν τις επιτυχίες του συλλόγου.
Από το 1963, ο Παναθηναϊκός είχε προσλάβει τον σπουδαίο Γιουγκοσλάβο προπονητή και πρώην ποδοσφαιριστή Στέφαν Μπόμπεκ, ενώ στη θέση του προέδρου βρισκόταν ο άλλοτε άσος του συλλόγου Λουκάς Πανουργιάς, στην οποία διατηρήθηκε επί μία τετραετία (από το 1962 έως το 1966).
Ο Μπόμπεκ εφάρμοσε νέο σύστημα παιχνιδιού στην ομάδα (4–3–3) και δημιούργησε έναν ισχυρό Παναθηναϊκό, βασιζόμενο κυρίως σε νέους παίκτες, ο οποίος έγινε η πρώτη ομάδα που κατακτάει αήττητη το πρωτάθλημα (για το σύστημα της Α’ Εθνικής, δίχως την διεξαγωγή προκριματικών τοπικών πρωταθλημάτων). Κατέκτησε το πρωτάθλημα του 1964 με 24 νίκες και 6 ισοπαλίες.
Παίκτες όπως οι Δομάζος, Παπαεμμανουήλ, Λουκανίδης, Οικονομόπουλος, Καμάρας, Πυτιχούτης, Σούρπης, Φυλακούρης, Πανάκης, ήταν ορισμένοι από τους διακριθέντες.
Με τον Μπόμπεκ στον πάγκο ο Παναθηναϊκός κατέκτησε και το πρωτάθλημα του 1965.
Το 1967 ο Μπόμπεκ αποχώρησε από τον Παναθηναϊκό ύστερα από διαμάχη που ξέσπασε μέσα στους κόλπους της ομάδας, ενώ δεν ανανεώθηκε και η άδεια παραμονής του στη χώρα από την ΓΓΑ ( αργότερα ανέλαβε τον Ολυμπιακό για μία και μοναδική περίοδο και ξανά τον Παναθηναϊκό).
Το 1968 ο Απόστολος Νικολαΐδης παραπέμφθηκε σε δίκη για να αποξενωθεί από τα αθλητικά και διοικητικά του πόστα.
Στο πλευρό του βρέθηκε ο ιδρυτής του Ολυμπιακού και επίσης προδικτατορικός ποδοσφαιρικός παράγοντας Γιώργος Ανδριανόπουλος, ο οποίος επίσης είχε αποπεμφθεί από αντίστοιχη διοικητική θέση, καθώς στη διάρκεια της επταετίας ήταν σύνηθες άνθρωποι του καθεστώτος να πλαισιώνουν τις διοικήσεις των ομάδων.
Το 1969 ο Παναθηναϊκός κατέκτησε το πρωτάθλημα και το κύπελλο με προπονητή τον Λάκη Πετρόπουλο, ο οποίος κατάφερε να επαναφέρει στην ομάδα πολλά από τα τεχνικά χαρίσματα του Στέφαν Μπόμπεκ.
Οι Γονιός και Φραντζής σημείωσαν τα περισσότερα γκολ της ομάδας στο πρωτάθλημα, ενώ τα γκολ του Δομάζου ήταν καθοριστικά για τα ημιτελικά και τον τελικό του κυπέλλου απέναντι στον Ολυμπιακό, όπου μετά από έναν ισόπαλο αγώνα (1–1), ο Παναθηναϊκός κατέκτησε το τρόπαιο στο στρίψιμο του νομίσματος (δεν είχε καθιερωθεί ακόμη η διαδικασία των πέναλτι).
Την ίδια χρονιά, αποκλείστηκε στο Κύπελλο Πρωταθλητριών από τη Φόρβερτς (Λαοκρατική Δημοκρατία της Γερμανίας). Την επόμενη χρονιά ο Παναθηναϊκός κατέκτησε εύκολα το πρωτάθλημα, ενώ αγωνίστηκε ενάντια στον ΑΠΟΕΛ κατακτώντας και το Κύπελλο Μεγάλης Ελλάδος.
Το 1971 ο Παναθηναϊκός πραγματοποίησε τη μεγαλύτερη μέχρι σήμερα επιτυχία του ελληνικού ποδοσφαίρου σε επίπεδο συλλόγων, καθώς έγινε η πρώτη και μοναδική μέχρι σήμερα ελληνική ομάδα η οποία αγωνίστηκε σε τελικό ευρωπαϊκής διοργάνωσης. Με προπονητή τον Φέρεντς Πούσκας και ηγέτες το δίδυμο Μίμη Δομάζου – Αντώνη Αντωνιάδη (κορυφαίος σκόρερ στο κύπελλο Πρωταθλητριών της περιόδου 1970–71, 5 φορές πρώτος σκόρερ στο πρωτάθλημα), έφθασε στον τελικό του κυπέλλου Πρωταθλητριών στις 2 Ιουνίου του 1971 στο Στάδιο Γουέμπλεϊ του Λονδίνου, όπου αντιμετώπισε τον Άγιαξ από την Ολλανδία, από τον οποίο ηττήθηκε με 2–0.
Για να φτάσει στον τελικό κατά σειρά απέκλεισε τις πρωταθλήτριες Λουξεμβούργου Ζενές Ες με 2–1 και 5–0, Τσεχοσλοβακίας και κυπελλούχο Ευρώπης του 1969 Σλόβαν Μπρατισλάβας με 3–0 και 1–2, Αγγλίας Έβερτον με 1–1 και 0–0 και τον πρωταθλητή Γιουγκοσλαβίας Ερυθρό Αστέρα με 1–4 και 3–0.
Την ίδια χρονιά ο Παναθηναϊκός έγινε και η μοναδική ελληνική ομάδα που αγωνίστηκε στον τελικό του Διηπειρωτικού Κυπέλλου, λόγω της άρνησης του Άγιαξ (επικαλέστηκε το αντιαθλητικό παιχνίδι των Ουρουγουανών), με αντίπαλο την πρωταθλήτρια Ουρουγουάης και Νότιας Αμερικής Νασιονάλ Μοντεβιδέο.
Οι αγώνες όντως αποδείχθηκαν ιδιαίτερα σκληροί, καθώς πολλές φορές οι ποδοσφαιριστές της Νασιονάλ υπήρξαν αντιαθλητικοί με αποκορύφωμα τον τραυματισμό του Γιάννη Τομαρά με σπάσιμο του ποδιού του από τον Μοράλες.
Ήδη από το 21ο λεπτό είχε αποχωρήσει τραυματίας ο Σάκης Κουβάς μετά από χτύπημα του Ουμπίνιας.
Ο πρώτος αγώνας έληξε 1–1 στο Στάδιο Καραϊσκάκη και ο επαναληπτικός 2–1 υπέρ της Νασιονάλ. Σκόρερ και των τριών γκολ της Νασιονάλ υπήρξε ο Λουίς Αρτίμε, ενώ για τον Παναθηναϊκό σκόραρε δύο φορές ο Τότης Φυλακούρης.
Το 1972 ο Παναθηναϊκός κατέκτησε ένα ακόμα πρωτάθλημα και ο Αντώνης Αντωνιάδης αναδείχθηκε πρώτος σκόρερ με 39 γκολ, αριθμός που δεν έχει ξεπεραστεί έως σήμερα, ενώ παράλληλα και δεύτερος σκόρερ στην Ευρώπη, κατακτώντας το ασημένιο παπούτσι.
Την επόμενη χρονιά απέκτησε τον Χουάν Ραμόν Βερόν και τον Άρακεν Ντεμέλο και με μια δυνατή ομάδα προσπάθησε να διεκδικήσει ξανά το πρωτάθλημα. Έως την 22η αγωνιστική ήταν πρώτος και φαβορί για τον τίτλο.
Το ντέρμπι όμως με τον Ολυμπιακό στο Καραϊσκάκη διακόπηκε στο 83′ εις βάρος του Παναθηναϊκού.
Η ΕΠΟ τιμώρησε με μηδενισμό για 3 συνεχόμενες αγωνιστικές τον Παναθηναϊκό, με συνέπεια να μείνει πλέον πίσω στη διεκδίκηση.
Το 1974 με την πτώση της δικτατορίας και στο πλαίσιο της “αποχουντοποίησης των σωματείων” αποκαταστάθηκαν τα παλαιά διοικητικά στελέχη της ομάδας. Πρόεδρος του συλλόγου ανέλαβε ο γηραιός Απόστολος Νικολαΐδης.
Το 1975 ο Παναθηναϊκός προσέλαβε τον Βραζιλιάνο Αϊμόρε Μορέιρα, ένα από τα μεγαλύτερα ονόματα της προπονητικής, ο οποίος είχε κατακτήσει με την εθνική Βραζιλίας το Μουντιάλ του 1962.
Οι προσδοκίες όμως δεν εκπληρώθηκαν και στη δεύτερη χρονιά του στον πάγκο (1976–77) αντικαταστάθηκε από τον Κάζιμιρ Γκόρσκι.
Έχοντας τερματίσει 4ος την προηγούμενη περίοδο, η περίοδος 1976–77 φαινόταν χαμένη για τον Παναθηναϊκό έως την έλευση του Κάζιμιρ Γκόρσκι την 9η αγωνιστική και την ολοκληρωτική αναμόρφωση της ομάδας.
Το τέλος της περιόδου βρήκε τον Παναθηναϊκό να έχει κατακτήσει πρωτάθλημα και κύπελλο.
Κατά την ίδια αγωνιστική περίοδο αγωνίστηκε και στο Βαλκανικό Κύπελλο συλλόγων εξασφαλίζοντας τη συμμετοχή του στον διπλό τελικό, ο οποίος διεξήχθη την επόμενη περίοδο.
Στις 15 Μαρτίου 1978 ο Παναθηναϊκός επικράτησε στον επαναληπτικό της Λεωφόρου με 2–1 επί της Σλάβια Σόφιας και κατέκτησε το τρόπαιο αήττητος.
Κορυφαίος και πρώτος σκόρερ της ομάδας υπήρξε ο Όσκαρ Άλβαρες ενώ σημαντική ήταν και η προσφορά των Αντωνιάδη, Κωνσταντίνου, Τζόρτζεβιτς, Στεφανάκη, Δομάζου, Ασλανίδη.
Το 1979 ψηφίστηκε ο νόμος 879 που απαιτούσε τα ποδοσφαιρικά τμήματα των συλλόγων που συμμετείχαν στην Α’ Εθνική κατηγορία να μετατραπούν σε επαγγελματικές Ποδοσφαιρικές Ανώνυμες Εταιρείες.
Την περίοδο εκείνη ο σύλλογος βρισκόταν σε άσχημη οικονομική κατάσταση. Με απόφαση έκτακτης ΓΣ στις 4 Ιουλίου του 1979 αποφασίστηκε να εκδοθούν 40.000 μετοχές των 2.000 δραχμών.
Παρά την ανακοίνωση του Παύλου Γιαννακόπουλου πως σκόπευε να αγοράσει πλειοψηφικό πακέτο μετοχών τελικά το 54% αγοράστηκε από τρία μέλη της οικογένειας Βαρδινογιάννη και ο σύλλογος άλλαξε σελίδα στις 17 Ιουλίου 1979.
Ο Γιώργος Βαρδινογιάννης υπήρξε για τα επόμενα 21 χρόνια πρόεδρος της ομάδας.
Με την ανάληψη της ομάδας ο Γιώργος Βαρδινογιάννης στόχευσε στο να καταφέρει να βρεθεί και πάλι η ομάδα στις κορυφαίες της Ευρώπης. Προσέλαβε το διακεκριμένο προπονητή Σερ Άλφ Ράμσεϊ για να οργανώσει όλα τα αγωνιστικά τμήματα σύμφωνα με τα αγγλικά πρότυπα.
Ο Ράμσεϊ προχώρησε στη μεταγραφή κορυφαίων παικτών του πρωταθλήματος της Αργεντινής Λουίς Αντρεούτσι, Ραούλ Αλφάρο αλλά και τους Ντόρου Νικολάε, Αγκουερόπολις, Καρούλια, Σημαιοφορίδη ενώ είχαν ήδη αποκτηθεί ονόματα όπως οι Ρότσα και Δελληκάρης.
Παρά τα αρχικά καλά δείγματα η προσπάθεια απέτυχε πλήρως, ο προπονητής Ρόνι Άλεν και αρκετοί αθλητές σύντομα αποχώρησαν. Μοναδική αξιομνημόνευτη στιγμή υπήρξε η νίκη επί της Γιουβέντους με 4–2 για το κύπελλο ΟΥΕΦΑ η οποία όμως δεν ήταν αρκετή για την πρόκριση.
Σημαντική επένδυση για την εξέλιξη της ομάδας αποτέλεσε η δημιουργία του πρωτοποριακού, για τα δεδομένα του ελληνικού ποδοσφαίρου εκείνης της εποχής, αθλητικού κέντρου της Παιανίας, το οποίο κατασκευάστηκε το 1981, σε έκταση 70 στρεμμάτων η οποία ανήκε στην οικογένεια Βαρδινογιάννη.
Τα επίσημα εγκαίνια των εγκαταστάσεων έλαβαν χώρα στις 16 Δεκεμβρίου 1981, παρουσία του Βαρδή Βαρδινογιάννη και του, τότε, Υφυπουργού Προεδρίας, Γιώργου Κατσιφάρα.
Εκεί, εφαρμόστηκαν σύγχρονες μέθοδοι προπόνησης και εκγύμνασης των ποδοσφαιριστών, με τη χρήση καινοτόμων μεθόδων ανάλυσης των επιδόσεων των παικτών, όπως το Panathinaikos Performance Lab, το οποίο ασχολείται με τη φυσική και ψυχολογική προετοιμασία του ποδοσφαιριστή.
Παράλληλα, αναδιοργανώθηκε η ποδοσφαιρική Ακαδημία του συλλόγου, η οποία και αποτέλεσε σημαντικό τροφοδότη των εθνικών ομάδων, αλλά και της πρώτης ομάδας του Παναθηναϊκού, σε έμψυχο υλικό.
Την περίοδο 1984–85 ο Παναθηναϊκός έχοντας αναδειχθεί πρωταθλητής και κυπελλούχος την προηγούμενη χρονιά, με προπονητή τον Γιάτσεκ Γκμοχ και πρωταγωνιστές τους Δημήτρη Σαραβάκο, Βέλιμιρ Ζάετς, Χουάν Ραμόν Ρότσα, Γιάννη Κυράστα έφτασε μέχρι τα ημιτελικά του κυπέλλου Πρωταθλητριών, όπου αποκλείστηκε από την αγγλική Λίβερπουλ με δύο ήττες (0–4 εκτός, 0–1 εντός). Νωρίτερα, είχε προκριθεί από τρεις διαδοχικές φάσεις αντιμετωπίζοντας κατά σειρά τις Φέγενορντ (0–0 εκτός, 2–1 εντός), Λίνφιλντ (2–1 εντός, 3–3 εκτός) και Γκέτεμποργκ (1–0 εκτός, 2–2 εντός).
Το 1986 υπήρξε μια από τις πιο επιτυχημένες χρονιές του Παναθηναϊκού καθώς είχε συγκεντρώσει στις τάξεις του πλήθος αθλητών οι οποίοι ήταν στην πλειοψηφία τους διεθνείς, κατακτώντας το πρωτάθλημα αλλά και το κύπελλο, νικώντας τον Ολυμπιακό στον τελικό με 4–0 και μεγάλο πρωταγωνιστή τον Δημήτρη Σαραβάκο που σημείωσε δύο τέρματα.
Προπονητής ήταν ο Πιετρ Πάκερτ και πρωταγωνιστές οι Σαργκάνης, Καρούλιας, Βαμβακούλας, Ζάετς, Μαυρίδης, Κυράστας, Σαραβάκος, Αντωνίου, Ρότσα, Λιβαθηνός, Χαραλαμπίδης, Θ. Δημόπουλος, Χρ. Δημόπουλος, Γεωργαμλής, Βλάχος και Γεωργακόπουλος.
Το 1988 ο Παναθηναϊκός έφτασε έως την προημιτελική φάση του κυπέλλου ΟΥΕΦΑ έχοντας αποκλείσει στην πορεία σημαντικούς αντιπάλους, όπως τις Οσέρ, Γιουβέντους και Χόνβεντ.
Έχοντας ξεπεράσει το εμπόδιο της Οσέρ του Ερίκ Καντονά, με νίκη 2–0 στην Αθήνα και ήττα 2–3 στη Γαλλία, ο Παναθηναϊκός απέκλεισε τη Γιουβέντους που ήταν ένα από τα μεγάλα φαβορί για την κατάκτηση του τροπαίου, χάρη στις εξαιρετικές εμφανίσεις του Δημήτρη Σαραβάκου (σκόρερ στη νίκη με 1–0 στον πρώτο εντός έδρας αγώνα και του πρώτου τέρματος στην εκτός έδρας ήττα με 2–3) και Χρήστου Δημόπουλου (σημείωσε το δεύτερο τέρμα του επαναληπτικού).
Ακολούθησε η πρόκριση επί της ουγγρικής Χόνβεντ με ανατροπή της ήττας με 5–2 στη Βουδαπέστη με το εντυπωσιακό 5–1 στο ΟΑΚΑ, με μεγάλο πρωταγωνιστή τον Βαγγέλη Βλάχο (σκόρερ δύο τερμάτων), για να αποκλειστεί τελικά στην προημιτελική φάση από τη βελγική Κλαμπ Μπριζ, έπειτα από την ισοπαλία 2–2 στην Αθήνα και την εκτός έδρας ήττα με 0–1.
Ο Δημήτρης Σαραβάκος με έξι συνολικά τέρματα αναδείχθηκε πρώτος σκόρερ της διοργάνωσης. Την ίδια χρονιά κατέκτησε το κύπελλο Ελλάδος, επικρατώντας με 4–3 στα πέναλτι του Ολυμπιακού (1–1 στην κανονική διάρκεια του αγώνα και 2–2 έπειτα από την ημίωρη παράταση), με τον Νίκο Σαργκάνη να αποκρούει δύο πέναλτι.
Έχοντας αναδειχθεί πρωταθλητής Ελλάδας τις δύο προηγούμενες χρονιές, ο Παναθηναϊκός ήταν παρών στην πρώτη πειραματική χρονιά του Τσάμπιονς Λιγκ το 1991–92, όπου μετείχε στον έναν από τους δύο ομίλους των προημιτελικών, έχοντας αποκλείσει στην πρώτη φάση την ισλανδική Φραμ Ρέικιαβικ με δύο ισοπαλίες (2–2, 0–0) και στη δεύτερη τη σουηδική Γκέτεμποργκ (2–0, 2–2), με μεγάλο πρωταγωνιστή τον Δημήτρη Σαραβάκο, ο οποίος σημείωσε τα τρία από τα τέσσερα τέρματα των “πρασίνων”.
Στη φάση των ομίλων σημείωσε 4 ισοπαλίες και 2 ήττες, αντιμετωπίζοντας κατά σειρά την Άντερλεχτ (0–0, 0–0), τον Ερυθρό Αστέρα Βελιγραδίου (0–2, 0–1) και τη Σαμπντόρια (αναδείχθηκε δύο φορές ισόπαλος, 0–0 στο στρωμένο από χιόνι ΟΑΚΑ και 1–1 στη Γένοβα), η οποία τερμάτισε στην πρώτη θέση του ομίλου και προκρίθηκε για τον τελικό της διοργάνωσης.
Την περίοδο 1992–93 με προπονητή τον Ίβιτσα Όσιμ, στο πρωτάθλημα τερμάτισε δεύτερος διεκδικώντας μέχρι τέλους τον τίτλο με την ΑΕΚ, η οποία όμως επικράτησε του Ολυμπιακού την τελευταία αγωνιστική και κατέκτησε τον τίτλο.
Την ίδια χρονιά, ο Παναθηναϊκός κατέκτησε το κύπελλο νικώντας στον τελικό τον Ολυμπιακό με 1–0, με σκόρερ τον Κριστόφ Βαζέχα.
Ο Παναθηναϊκός τις δύο επόμενες χρονιές διατήρησε τον τίτλο του κυπελλούχου, καθώς το 1994 κατέκτησε τον τίτλο για δεύτερη φορά με αντίπαλο την ΑΕΚ, που είχε αναδειχθεί πρωταθλήτρια για τρίτη συνεχόμενη χρονιά.
Στον τελικό επιβλήθηκε με σκορ 4–2 στα πέναλτι, μετά από έναν αμφίρροπο αγώνα που έληξε 2–2 στην κανονική διάρκεια του και 3–3 έπειτα από την ημίωρη παράταση.
Το 1995 αντιμετώπισε για δεύτερη συνεχή χρονιά στον τελικό την ΑΕΚ, επικρατώντας με 1–0 στην παράταση, με τον Κριστόφ Βαζέχα να σημειώνει το μοναδικό τέρμα της αναμέτρησης.
Με προπονητή τον Χουάν Ραμόν Ρότσα ο Παναθηναϊκός επανήλθε στην κορυφή και στο πρωτάθλημα, καθώς στη συνέχεια αναδείχθηκε πρωταθλητής τόσο την περίοδο 1994–95 όσο και την επόμενη.
Με τον Χουάν Ραμόν Ρότσα να παραμένει στην τεχνική ηγεσία και σημαντικότερους ποδοσφαιριστές, μεταξύ άλλων, τους Κριστόφ Βαζέχα, Γιόζεφ Βάντσικ, Στράτο Αποστολάκη, Γιώργο Χ. Γεωργιάδη, Χουάν Χοσέ Μπορέλι, Δημήτρη Μάρκο και Γιώργο Δώνη, ο Παναθηναϊκός έφθασε μια ανάσα από τον τελικό του Τσάμπιονς Λιγκ της περιόδου 1995–96, αρχικά αποκλείοντας στην προκριματική φάση την κροατική Χάιντουκ Σπλιτ με δύο ισοπαλίες (0–0 στο ΟΑΚΑ και 1–1 στον επαναληπτικό με σκόρερ τον Μπορέλι) και τερματίζοντας στη συνέχεια πρώτος στον όμιλό του απέναντι στις Ναντ, Πόρτο και Άαλμποργκ.
Στην προημιτελική φάση απέκλεισε τη Λέγκια Βαρσοβίας (0–0 στον πρώτο εκτός έδρας αγώνα και νίκη 3–0 στον επαναληπτικό με δύο τέρματα του Βαζέχα) και στον ημιτελικό αντιμετώπισε τον Άγιαξ, ο οποίος την προηγούμενη χρονιά (1994–95) είχε κατακτήσει το Τσάμπιονς Λιγκ αήττητος και παρέμενε αήττητος επί 22 διεθνείς αγώνες μέχρι τότε. Ο Παναθηναϊκός τον νίκησε με 0–1 στο Άμστερνταμ με γκολ του Βαζέχα και διέκοψε τις συνεχόμενες επιτυχίες του, όμως στον επαναληπτικό ηττήθηκε με 0–3 και αποκλείστηκε από τον τελικό.
Το 2000 ο Γιώργος Βαρδινογιάννης αποφάσισε την αποχώρησή του από την προεδρία και η διοίκηση πέρασε στον Γιάννη Βαρδινογιάννη, αν και ο ίδιος δεν ανέλαβε τη θέση του προέδρου.
Με προπονητή τον Γιάννη Κυράστα, την περίοδο 1999–2000, ο Παναθηναϊκός διεκδίκησε μέχρι τέλους τον τίτλο, με την ομάδα να αποδίδει πολύ ωραίο ποδόσφαιρο, αλλά τελικά έμεινε δεύτερος.
Στο Τσάμπιονς Λιγκ της περιόδου 2000–01 απέκλεισε αρχικά στην προκριματική φάση την Πολόνια Βαρσοβίας (2–2 εκτός, 2–1 εντός), ενώ στη συνέχεια προκρίθηκε και από την πρώτη φάση των ομίλων, με αντιπάλους τις Ντεπορτίβο Λα Κορούνια (1–1 εντός, 0–1 εκτός), Γιουβέντους (1–2 εκτός, 3–1 εντός) και Αμβούργο (1–0 εκτός, 0–0 εντός).
Κορυφαία στιγμή αποτέλεσε ο αποκλεισμός της Γιουβέντους καθώς η νίκη με 3–1 στον τελευταίο αγώνα έδωσε την πρόκριση στους “πράσινους”, που είχαν πρωταγωνιστή τον Πάολο Σόουζα (σκόρερ του πρώτου τέρματος). Στη δεύτερη φάση των ομίλων αντιμετώπισε τις Βαλένθια, Μάντσεστερ Γιουνάιτεντ και Στουρμ Γκρατς, δεν κατάφερε όμως να προχωρήσει περαιτέρω.
Ο Παναθηναϊκός ανακηρύχθηκε ως η κορυφαία ομάδα στον κόσμο για τον μήνα Σεπτέμβριο του 2001, από τη Διεθνή Ομοσπονδία Ιστορίας και Στατιστικής του Ποδοσφαίρου (IFFHS), μοναδικό επίτευγμα για ελληνικό σύλλογο.
Την χρονιά 2001–02 στο Τσάμπιονς Λιγκ ο Παναθηναϊκός αφού απέκλεισε τη Σλάβια Πράγας αναδείχθηκε πρώτος στον όμιλό του αφήνοντας πίσω τις Άρσεναλ, Μαγιόρκα και Σάλκε.
Στη συνέχεια κατάφερε να προκριθεί και από τον επόμενο όμιλο απέναντι σε Ρεάλ Μαδρίτης, Πόρτο και Σπάρτα Πράγας.
Στην προημιτελική φάση αντιμετώπισε την Μπαρτσελόνα και στον πρώτο αγώνα στην Αθήνα νίκησε 1–0 με σκόρερ τον Άγγελο Μπασινά, ενώ στον επαναληπτικό της Βαρκελώνης αν και προηγήθηκε 0–1 με μακρινό σουτ του Μιχάλη Κωνσταντίνου και χρειαζόταν να δεχθεί 3 γκολ για να μη βρεθεί στον ημιτελικό, η Μπαρτσελόνα κατάφερε τελικά να τα σημειώσει, σε έναν αγώνα που ο Παναθηναϊκός διεκδίκησε μέχρι τέλους την πρόκριση.
Την επιτυχία μοιράστηκαν οι Γιάννης Κυράστας και Σέρχιο Μαρκαριάν ως προπονητές της ομάδας, η οποία βασιζόταν στην πολύ συμπαγή αμυντική λειτουργία, στην καλή κυκλοφορία και στις γρήγορες αντεπιθέσεις. Καραγκούνης, Μπασινάς, Κωνσταντίνου, Χένρικσεν, Φύσσας, Λυμπερόπουλος, Σεϊταρίδης, Κυργιάκος, Βλάοβιτς, Πάολο Σόουζα, Ολισαντέμπε, Νικοπολίδης, Κόλκα και Μικάελσεν ήταν οι ποδοσφαιριστές που διακρίθηκαν.
Την σεζόν 2002–03, ο Παναθηναϊκός με την ίδια συνταγή σημείωσε μια ακόμη αξιόλογη ευρωπαϊκή πορεία, αυτήν τη φορά στον θεσμό του κυπέλλου ΟΥΕΦΑ, φτάνοντας μέχρι την προημιτελική φάση της διοργάνωσης αποκλείοντας κατά σειρά τις Λίτεξ Λόβετς (1–0 εκτός και 2–1 εντός), Φενέρμπαχτσε (1–1 στην Πόλη και εντυπωσιακή νίκη με 4–1 στην Αθήνα), Σλόβαν Λίμπερετς (ισοπαλία 2–2 εκτός και νίκη 1–0 εντός) και Άντερλεχτ (3–0, 0–2).
Οι “πράσινοι” αποκλείστηκαν στην προημιτελική φάση από την Πόρτο του Ζοσέ Μουρίνιο, μετέπειτα νικήτρια του θεσμού εκείνης της χρονιάς. Στον πρώτο αγώνα στην Πορτογαλία ο Παναθηναϊκός νίκησε 1–0 με γκολ του Εμμάνουελ Ολισαντέμπε, αλλά γνώρισε την ήττα στον επαναληπτικό της Αθήνας στην παράταση.
Στο ελληνικό πρωτάθλημα έφτασε πολύ κοντά στην κατάκτηση του τίτλου, τον οποίο όμως τελικά διατήρησε ο Ολυμπιακός μετά τη νίκη του με σκορ 3–0 επί του Παναθηναϊκού την προτελευταία αγωνιστική στο γήπεδο της Ριζούπολης, γεγονός που οδήγησε τη διοίκηση σε σημαντικές αλλαγές στο έμψυχο δυναμικό της ομάδας, την αποχώρηση βασικών μέχρι τότε ποδοσφαιριστών, όπως οι Γιώργος Καραγκούνης που συνέχισε στην ιταλική Ίντερ και Νίκος Λυμπερόπουλος που εντάχθηκε στην ΑΕΚ, σε αντικατάσταση των οποίων αποκτήθηκαν οι Λουτσιάν Σανμαρτεάν και Δημήτρης Παπαδόπουλος.
Την περίοδο 2003–04 ο Παναθηναϊκός επέστρεψε στους τίτλους στην Ελλάδα. Με προπονητή τον Γιτζάκ Σούμ και αρκετές νέες προσθήκες όπως, μεταξύ άλλων, τους Ζοέλ Επαλέ και Νασίφ Μόρις από τον Άρη, Μάρκους Μινχ και Έκι Γκονζάλες (ο τελευταίος αποκτήθηκε τον Ιανουάριο του 2004) κατέκτησε το πρωτάθλημα μετά από 7 χρόνια, καθώς και το κύπελλο Ελλάδας επικρατώντας στον τελικό του Ολυμπιακού με 3–1.
Το νταμπλ αφιερώθηκε από τους ποδοσφαιριστές στη μνήμη του πρόωρα χαμένου και μέχρι πρότινος προπονητή του συλλόγου Γιάννη Κυράστα. Στο Τσάμπιονς Λιγκ κατάφερε να εξασφαλίσει την τρίτη θέση του ομίλου του απέναντι σε Μάντσεστερ Γιουνάιτεντ, Στουτγκάρδη και Ρέιντζερς Γλασκώβης και να συμμετάσχει στον τρίτο γύρο του κυπέλλου ΟΥΕΦΑ όπου αποκλείστηκε από την Οσέρ του Τζιμπρίλ Σισέ.
Την επόμενη χρονιά (2009–10), εντάχθηκαν στην ομάδα οι Τζιμπρίλ Σισέ, Κώστας Κατσουράνης, Σεμπαστιάν Λέτο καλύπτοντας καίριες θέσεις και οδήγησαν τον Παναθηναϊκό, υπό την καθοδήγηση αρχικά του Χενκ Τεν Κάτε και εν συνεχεία του Νίκου Νιόπλια, στην κατάκτηση του πρωταθλήματος με διαφορά 6 βαθμών, καθώς και στην κατάκτηση του κυπέλλου δίχως ήττα. Στις ευρωπαϊκές διοργανώσεις άξια αναφοράς ήταν η διπλή επικράτηση επί της ΑΣ Ρόμα με 3–2 εντός και εκτός έδρας, νίκες που έδωσαν στον Παναθηναϊκό την πρόκριση για τις 16 καλύτερες ομάδες του Europa League.
